Un obstáculo importante para la investigación de los trastornos psiquiátricos ha sido la dificultad de acceder al tejido cerebral humano vivo para realizar experimentos de laboratorio.
Sin embargo, en los últimos años los científicos han descubierto nuevos métodos para reprogramar células cutáneas de fácil acceso en células madre pluripotentes, que pueden utilizarse para generar una serie de tipos de células y tejidos neuronales con antecedentes genéticos específicos de la enfermedad.
Además, las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) pueden utilizarse para generar organoides cerebrales en el laboratorio. Estos organoides cerebrales son sistemas de cultivo ex vivo tridimensionales que recapitulan el desarrollo cortical humano y contienen muchos de los subtipos de células neuronales y gliales que se encuentran en el cerebro humano. Estos organoides cerebrales permiten un examen cuidadoso y la disección de las redes de conectividad entre las células neuronales.
En Medicina Genómica, Rakesh Karmacharya, MD, PhD, director de Investigación con Células Madre en el Centro de Drogas Experimentales y Diagnósticos de Massachusetts General Hospital y la profesora asociada en el Centro de Medicina Genómica, Annie Kathuria, PhD, becaria posdoctoral en su laboratorio, y sus colegas han publicado el primer informe de éxito en el uso de organoides cerebrales para estudiar la biología del trastorno bipolar (TBP).
Detalles del estudio
A través de biopsias de piel, los investigadores recolectaron fibroblastos de ocho pacientes con TBP y ocho individuos sanos de sexo y edad similares que no tenían antecedentes familiares de TBP o esquizofrenia.
Los fibroblastos fueron reprogramados en iPSCs, que se diferenciaron para generar organoides cerebrales siguiendo el patrón del cerebro anterior dorsal humano.
Diferencias en los perfiles de expresión genética
El patrón de expresión génica en los organoides del TBP era claramente diferente del de los organoides del control, tanto para los genes codificantes como para los no codificantes. 4.473 genes se expresaron de forma diferente entre los organoides cerebrales del TBP y los del control.
Raíces del desarrollo neurológico del TBP
En los organoides del TBP, comparados con los organoides del control, había:
- Una regulación negativa de los genes implicados en la adhesión celular, el desarrollo neurológico y la biología sináptica
- Una regulación positiva los genes implicados en la señalización inmunológica
Un análisis de la red de genes expresados diferencialmente determinó que el gen del eje central era neurocan (NCAN), que se regulaba significativamente de manera negativa en los organoides cerebrales del TBP. Independientemente, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han implicado variaciones en el NCAN como un factor de riesgo para el TBP.
La proteína NCAN está involucrada en la adhesión celular y la migración neuronal, procesos que son fundamentales durante el desarrollo neurológico.
Déficit en la neurotransmisión
Los organoides cerebrales del control mostraron un aumento significativo en la frecuencia de picos en respuesta a un estímulo eléctrico, pero los organoides del TBP no mostraron tal aumento. Lo mismo ocurrió con la frecuencia de pico en respuesta a la despolarización neuronal con cloruro de potasio.
Una nueva dirección para la investigación
El TBP tiene un fuerte componente genético, con una herencia estimada de más del 70%. Sin embargo, en estudios de pacientes con neuroimágenes y experimentos con células primarias o tejido postmortem, es difícil separar los efectos de los factores genéticos de los de las drogas, el estrés, el entorno del paciente o el propio proceso de la enfermedad. Los estudios ex vivo con células madre de pacientes permiten realizar estudios que examinan la contribución específica de los complejos antecedentes genéticos.
Los modelos celulares tridimensionales generados a partir de las iPSC de los pacientes deberían ser valiosos para estudiar no sólo el TBP sino también otros trastornos neuropsiquiátricos y pondrán las bases de la biología de la enfermedad que puede ayudar a identificar objetivos moleculares para nuevas terapias.
Con información de Massachusetts General Hospital